Littlewood sinh ngày 9 tháng 6 năm 1885 ở Rochester, Kent, là con trai trưởng của Edward Thornton Littlewood và Sylvia Maud. Năm 1892, cha ông được nhận chức hiệu trưởng của một ngôi trường ở Wynberg, Cape Town, Nam Phi và đưa cả gia đình ông tới đó. Littlewood trở lại Anh vào năm 1990 và học trường St Paul ở London, ở đây ông theo học Francis Sowerby Macaulay - một nhà hình học đại số danh tiếng.

Năm 1903, ông nhập học vào đại học Cambridge, học ở trường cao đẳng Trinity. Ông dành hai năm đầu tiên của mình chuẩn bị cho kì thi Tripos, kì thi cho phép những sinh viên vượt qua nó được cấp bằng cử nhân và lấy bằng cử nhân năm 1905. Vào năm 1906, sau khi hoàn thành phần thi thứ hai của kì thi Tripos, ông bắt đầu nghiên cứu của mình dưới sự dướng dẫn của Ernest Barnes. Một trong những bài toán Barnes đề xuất với Littlewood là chứng minh Giả thuyết Riemann, tuy nhiên ông đã không thể hoàn thành được nó. Ông trở thành giảng viên trường Trinity năm 1908 sau 3 năm làm giảng viên tại trường đại học Manchester, ông dành hầu hết phần còn lại trong sự nghiệp của mình giảng dạy tại Cambridge. Ông trở thành giáo sư năm 1928 và nghỉ hưu vào năm 1950. Ông được kết nạp vào Hội Hoàng gia năm 1916 và được nhận huân chương Hoàng Gia năm 1929, Huy chương Sylvester năm 1943, Huy chương Copley năm 1958. Ông là chủ tịch hội toán học London từ năm 1941 đến năm 1943, nhận Huy chương De Morgan vào năm 1938, giải Berwick năm 1960.

Littlewood mất ngày 6 tháng 9 năm 1977.